骨修復材料的研究進展

文章來源:[db:出處] 時間:2010-11-16 00:00:00

骨修復材料的研究進展

曹文靈,陳際達,王遠亮,潘 君

摘要:由于自體骨和異體骨移植治療骨缺損存在許多不可避免的問題,所以,人們開始研制人工骨修復材料。本文綜述了生物陶瓷、膠原、脫鈣骨、合成聚合物等骨修復材料的研究和應用現狀。作者認為,將幾類生物材料復合加工,研制出類似于人體骨組織的材料,將是今后骨修復材料的發展趨勢。


1 引言

由于創傷、感染、腫瘤以及發育異常等原因使骨喪失了一些骨質,而形成骨缺損。臨床已經證明,自體骨移植是治療骨缺損的最好方法,但其來源有限,取骨區有一定的并發癥。異體骨具有自體骨的一些優越的組織特點,但其存在兔疫排斥反應,并有感染HIV和肝炎等病毒的可能,而且制樣、處理和存貯的成本很高,所以其應用受到很大限制。為了克服這些局限,人們開始研究可用作骨替代物的人工材料,并要求它們具有穩定的力學性質,不易生物腐蝕,且具有骨傳導和骨誘導作用。現用于骨修復的基質材料有兩大類,一類是生物骨修復材料,是由自然存在的基質轉化而得的材料,如熱水處理轉化的珊瑚材料、脫鈣骨基質(DBM)等;另一類是全合成材料,如羥基磷灰石(HA)、聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)等,可用人工方法構造成多孔質材料。目前,人工骨修復材料的發展很快,現將近年來幾類材料的研究綜合討論如下。

2 生物陶瓷骨修復材料

生物陶瓷包括羥基磷灰石(HA)、三磷酸鈣(TCP)、生物活性玻璃等,是生物相容性很好的骨修復替代材料,也是骨科領域研究的特點。有報道,在狗股骨中植人粒狀HA,進行了長達8年之久的X線及組織學觀察,尚未發現炎癥及不良反應。Bruder將骨髓基質細胞(bone marrow stromal cells,BM-SC)接種于多孔的圓柱狀陶瓷上,修復了骨缺損,實驗中沒有出現異常反應。由海洋無脊椎動物而得到的珊瑚具有與皮質骨和松質骨相似的結構。通過動物模型和臨床實驗使用珊瑚HA證實,微血管侵入種植塊,后來轉化為成熟骨板,其生長過程與自體修復中所觀察到的現象基本相同。到目前為止,珊瑚HA植人塊已成功地應用于網狀干髓端的修復,但還尚未用于骨干損傷修復,因為它結合不完全并缺少重塑性。
TCP具有非常高的生物相容性,在骨移植基質研究中也受到普遍重視。但TCP比HA具有更高的可溶性,塊狀TCP的空隙率不足以便內生長完全,結合也不完全,并且脆性大。盡管存在這些問題,大孔的TCP還是被骨組織工程采用作為干骨重建的骨架。Baksh等用聚氨酯海綿方法編織出具有三維網絡結構的新型多孔聚磷酸鈣骨架材料(CPP),并進行了離體、在體研究,發現多孔的CPP骨架能促進骨生長,預示CPP材料可以成功地用作骨修復材料。

3 膠原及脫鈣骨基質修復材料

膠原是骨的主要成分,I型膠原及其交聯纖維結構是骨細胞外基質中最豐富的蛋白。膠原的結構對礦物沉積具有誘導作用,它的表面含有沉積礦物的位點,而且與非膠原基質蛋白,特別是與生長因子結合,可有效地引發和控制礦化過程,促進骨形成并誘發至植入物中。一般認為,膠原無骨誘導作用,并不是很好的修復材料,但與骨膠原形成蛋白(BMP)、HA等材料復合后,其修復效果得到明顯加強。有試驗證實,雖然膠原本身在治療骨干損傷中是無效的,但膠原與骨髓的結合優于自體松質骨。Johnson也發現,在膠原中加入HA和TCP制得復合物,其骨再生能力得到明顯提高。目前,人們的研究熱點是將膠原與BMP、HA、自體骨髓等材料復合,不斷提高修復材料的機械性能和骨結合能力。

膠鈣骨基質(DBM)中含有骨形成蛋白(BMP),具有骨誘導作用,是一種良好的修復材料。有人在臨床上用脫鈣骨成功地修復了顱面缺損。Robert用脫鈣骨基質治療骨不連、骨腫瘤和纖維損傷等骨科難癥,進行了長達8年的跟蹤觀察,結果21個病人中18個完全痊愈,說明脫鈣骨是治療這些骨科難癥的良好材料。然而Becker等報道移植手術后脫鈣骨材料被吸收,沒有成骨作用的實驗結果。這個結果是對脫鈣骨制備、移植技術、尸檢抽樣深度等研究的挑戰。很顯然,脫鈣骨基質的制備和移植技術是確保治療成功的關鍵。為了減少免疫反應,人們在脫鈣骨的基礎上,經過連續化學處理后制得骨基質明膠(BMG),由于在制備過程中徹底除去了骨形成蛋白之外的占95%的非膠原性蛋白和脂類,便其抗原性進一步降低,BMP的純度相應提高,因而具有更恒定的骨誘導作用。Takagi用BMG修復大鼠直徑8mm顱骨缺損。術后4周觀察,BMG植人的愈合率為80%,缺損區有軟骨和網狀新骨形成。Kabiuchi報道了160例人BMG臨床植入的研究工作,他把改進處理后的人BMG用于需要植骨的病人,骨結合的成功率為98%,他認為BMG填充骨缺損最為合適。但由于BMG制備過程復雜,并且骨誘導活性不穩定,近年來的研究應用較少。

4 合成聚合物修復材料

合成聚合物基質具有能可控性、避免免疫反應以及良好的生物相容性等優點,從60年代中期,就開始用作修復材料。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)以及它們的共聚物(PLGA)是目前應用最廣的幾種可降解性材料。PLA是一種具有一定機械強度和良好加工性能的生物降解性材料,PGA在體內無毒,無積蓄,具有良好的生物相容性。在縫線材料方面的應用已證實PGA具有良好的生物相容性。合成聚合物可以以不同形式結合生長因子或其他化合物制備多相釋放系統,并可根據骨缺損的形狀和大小制成結合骨生長的三維結構。Mikos進行了大量的研究,最后采用層壓技術成功地制成了具有三維多孔結構的聚合物泡沫,層壓的微孔彼此相通,空隙率達90%。這種多孔性結構為細胞提供了較大的粘附面,有利于細胞的粘附,并且允許血管的向內生長,從而加速了移植部位的骨重建。

最近,一些新型的聚合物材料已經開始研究,并進行動物實驗。商品名為Polyac-tiveTM是一種彈性嵌段共聚物由PEO(聚環氧乙烷)和PBT(聚對苯二甲酸丁酯)組成,其降解性可通過PEO和PBT的比例調節。有實驗證明該材料具有良好的生物相容性、生物腐蝕性和骨傳導性。Bounmeester用含PEO60%、PBT40%的PolyactiveTM來填充兔子小梁骨和股骨皮質的缺損,半定量地測定了這兩個部位的成骨量,發現該材料可以選擇吸收移植部位附近的鈣,具有生物活性,可以刺激新骨形成,是一種很有前途的骨移植替代物。Jin用已己內酯與磷酸乙烯的共聚物(P(MDOVPA))與PLA制成共混膜,再用ε-己內酯與磷酸乙烯二甲酯的共聚物((P(MDOVPE))與PLA制成多孔膜,然后將HA在多孔膜上涂層,最后將這兩種膜層壓制成復合材料。通過模擬生物礦化過程,發現(P(MDOVPA))-PLA膜能夠提高磷灰石的生成量,說明聚合物中的磷酸基為礦物質的沉積提供位點。該材料改善了小聚酯類材料的親水性,又得到了適宜骨生長的微孔,是一種很有潛力的修復材料。

5 結語

盡管修復材料的研究很多,進展也較快,但現有材料仍然存在許多問題。生物陶瓷降解速度太慢,脆性大,受力時容易破碎。PLA等合成聚合物親水性較低,影響細胞的粘附和分布,并在體內容易引起異物反應。脫鈣骨基質強度小,缺少支持作用,不能單獨修復受力的大型骨缺損。此外,修復材料的降解率與成骨的速率不協調。要克服這些缺點,今后的研究重點應放在將不同類生物材料復合,并且采用特定的加工技術,研制出力學性能、化學性質、物理結構等方面類似于人體骨組織性質的生物材料,促進骨缺損的治愈。
 

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